Autofagia: ¿una cura para muchas de las enfermedades actuales?
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La autofagia, un proceso de limpieza celular, se activa en respuesta a ciertos tipos de estreses metabólicos, incluyendo la privación de nutrientes, la disminución del factor de crecimiento y la hipoxia. Incluso sin una circulación adecuada, todas las células pueden descomponer las partes subcelulares y reciclarlas en nuevas proteínas o energía según sea necesario para sobrevivir. Esto explica por qué la mTOR y la autofagia se ven en todos los organismos, desde en los hongos hasta en los humanos.
Los estudios sobre mutaciones en animales tan variados como hongos, moho mucilaginoso, plantas y ratones muestran que la supresión de genes relacionados con la autofagia (ATG) en animales es en gran medida incompatible con la vida. Es decir, la mayoría de la vida en la tierra no puede sobrevivir sin la autofagia.
La insulina y los aminoácidos (a través de la mTOR) son los principales reguladores de los ATG. Estos también son dos de nuestros detectores de nutrientes más básicos. Cuando comemos carbohidratos, la insulina aumenta. Cuando comemos proteína, tanto la insulina como la mTOR aumentan. Cuando los detectores de nutrientes detectan, bueno, nutrientes, le indicamos a nuestro cuerpo que crezca, que no se haga más pequeño. Por lo tanto, los detectores de nutrientes desactivan la autofagia, que es principalmente un proceso catabólico (descomposición) frente a un proceso anabólico (acumulación). Sin embargo, hay un nivel basal bajo de autofagia en todo momento, ya que actúa como una especie de ama de llaves celular.
Ama de llaves celular
Los principales roles de la autofagia son:
- Eliminar proteínas y orgánulos defectuosos
- Evitar la acumulación anómala de agregados proteicos
- Eliminar los patógenos intracelulares
Estos mecanismos están implicados en muchas enfermedades relacionadas con el envejecimiento: aterosclerosis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, enfermedades neurodegenerativas (Parkinson). Hay una gestión celular basal que proporciona un control de calidad de las proteínas en el cuerpo. Los ratones mutados genéticamente que carecen de ATG, desarrollan un exceso de acumulación de proteínas en el interior de las células. Hay demasiadas proteínas y proteínas dañadas que no se descomponen. Es como la basura que tienes en el sótano, si tienes algunos muebles de jardín viejos y rotos, probablemente deberías tirarlos al contenedor de basura. Si los dejas en el sótano, pronto la casa se verá como ese programa de televisión, “Hoarders”. Existe un proceso relacionado llamado mitofagia para eliminar los orgánulos anormales (mitocondrias, en este caso).
Autofagia: ¿un supresor tumoral?
En el cáncer, generalmente se acepta que la autofagia puede suprimir la iniciación del tumor. Como la autofagia bloquea el crecimiento y aumenta la descomposición de las proteínas, tiene mucho sentido. Por ejemplo, las células cancerosas a menudo tienen niveles mucho más bajos de autofagia basal que las células normales. Muchos de los oncogenes mejor estudiados y los genes supresores de tumores están íntimamente asociados con la autofagia.
Por ejemplo, el conocido gen supresor de tumores PTEN bloquea PI3K/Akt, activando así la autofagia. Las mutaciones en PTEN, que se observan muy frecuentemente en los cánceres, causan niveles más bajos de autofagia y un mayor riesgo de cáncer. Sin embargo, parece ser una espada de doble filo. A medida que progresa el cáncer, la autofagia puede ayudar a la sobrevivencia del cáncer, al igual que ayuda a todas las células a sobrevivir en un entorno estresante.
Durante los momentos en que hay pocos nutrientes, la autofagia descompone las proteínas de los aminoácidos, que pueden usarse como energía. El cáncer, que puede crecer tan rápido como para sobrepasar su propio suministro de sangre, se puede ver favorecido por una mayor autofagia, ya que esto proporcionaría la energía necesaria y haría frente al estrés.
Enfermedades neurodegenerativas
La otra área de gran interés son las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la corea de Huntington. Si bien todas estas enfermedades se manifiestan de manera diferente: la enfermedad de Alzheimer con pérdida de memoria y otros cambios cognitivos, el Parkinson con pérdida de movimiento voluntario y temblor en reposo y Huntington con movimientos involuntarios, todas comparten una similitud patológica.
Todas estas enfermedades se caracterizan por una acumulación excesiva de proteínas dentro de las neuronas, que causan disfunción y finalmente enfermedad. Por lo tanto, la falla de las vías de degradación de proteínas puede jugar un papel muy importante en la prevención de estas enfermedades. Sin embargo, aún no se ha definido el papel exacto de la autofagia en estas enfermedades. Además, la creciente investigación también implica la disfunción mitocondrial como una vía clave en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.
Los estudios en humanos son difíciles de hacer debido a las múltiples vías de intersección. La prueba más clara generalmente proviene de medicamentos en los que se puede cambiar una sola vía a la vez. Los inhibidores de la mTOR (rapamicina, everolimus) activan la autofagia bloqueando la mTOR. Recuerda que la mTOR es un detector de nutrientes, predominantemente de aminoácidos. Si se ingiere proteína, la mTOR aumenta y las vías de crecimiento pueden continuar. Si no se consumen nutrientes, la mTOR disminuye y la autofagia aumenta. La rapamicina bloquea la mTOR, engañando al cuerpo y haciéndole creer que no hay nutrientes, y esto aumenta la autofagia.
Estos medicamentos se utilizan principalmente por sus efectos inmunosupresores en la medicina de trasplantes. Curiosamente, sin embargo, la mayoría de los inmunosupresores aumentan el riesgo de cáncer, mientras que la rapamicina no lo hace. En ciertos cánceres raros, los inhibidores de la mTOR han demostrado efectos anticancerígenos.
La metformina, un medicamento ampliamente utilizado en la diabetes de tipo 2, también activa la autofagia, pero no a través de la mTOR. Aumenta la AMPK, una molécula que indica el estado de energía de la célula. Si la AMPK es alta, la célula sabe que no tiene energía suficiente y aumenta la autofagia. La AMPK detecta la relación ADP/ATP, y así sabe los niveles de energía celular, algo así como un indicador de combustible, pero a la inversa. Alta AMPK, bajo estado de energía celular. Los altos niveles de AMPK activan de forma directa e indirecta la autofagia, pero también la producción mitocondrial.
Mitofagia
La mitofagia es la selección selectiva de mitocondrias defectuosas o disfuncionales. Estas son las partes de la célula que producen energía, las centrales eléctricas. Si no funcionan correctamente, el proceso de mitofagia las ataca para destruirlas. Los reguladores críticos de este proceso incluyen el conocido gen supresor de tumores PTEN. Esto puede parecer inicialmente malo, recuerda que, al mismo tiempo que aumenta la mitofagia, se estimulan nuevas mitocondrias para que crezcan. La AMPK, por ejemplo, estimulará la mitofagia y el crecimiento de las mitocondrias, básicamente sustituyendo la mitocondria anterior por otras nuevas en un proceso de renovación. Esto es fantástico, es fundamentalmente una renovación completa del conjunto mitocondrial. Se descomponen las antiguas mitocondrias y estimula al cuerpo para crear nuevas. Esta es una de las razones por las cuales se promociona la metformina normalmente como un compuesto rejuvenecedor, no tanto por sus efectos en la glucosa sanguínea, sino por su efecto sobre la AMPK y la autofagia.
Observa cómo la mTOR es el detector de nutrientes más esencial para tener efecto en la autofagia. La mTOR incorpora las señales de insulina, nutrientes (aminoácidos o proteína alimentaria) y el indicador de combustible de la célula, AMPK (toda la energía, incluidas las grasas) para determinar si la célula debe dividirse y crecer, o involucionar y volverse inactiva. El exceso de nutrientes, no simplemente carbohidratos, sino todos los nutrientes pueden estimular el sistema mTOR y así desactivar la autofagia, lo que hace que el cuerpo entre en un modo de crecimiento. Esto fomenta el crecimiento de las células, que, como repetiré a menudo, normalmente no es bueno en los adultos.
Estas vías son fundamentales para la vida en la tierra porque son el vínculo entre el estado de nutrientes y el crecimiento. En organismos unicelulares, si no hay suficientes nutrientes, simplemente entran en una etapa inactiva. Piensa en un hongo. Si no hay comida, simplemente se seca como una espora. Cuando entra en contacto con el agua, florece y comienza a crecer. Por eso el moho está esperando en tu casa en un estado seco e inactivo. Si cae sobre un poco de pan, comienza a crecer como el moho que todos conocemos. Solo crece cuando hay suficientes nutrientes y agua.
En un organismo multicelular es mucho más difícil sincronizar la disponibilidad de nutrientes y la señalización de crecimiento. Observa un animal como un ser humano. Estamos diseñados para vivir durante días o semanas sin comida, subsistiendo de la energía de los alimentos almacenados en nuestra grasa corporal. Sin embargo, cuando la comida es escasa, no queremos crecer rápidamente y, por lo tanto, necesitamos detectores de nutrientes que estén conectados directamente con las vías de crecimiento. Los tres principales son:
- mTOR: sensible a la proteína alimentaria
- AMPK: “indicador de combustible inverso” de la célula
- Insulina: sensible a proteínas y carbohidratos
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