Las 6 características comunes del cáncer

14 de febrero de 2019 por en Cáncer

Para entender al cáncer como a un todo, en vez de como cánceres individuales, es útil conocer los rasgos que son comunes a todos los cánceres. Uno de los artículos más ampliamente citados en oncología es Hallmarks of Cancer (Rasgos del cáncer), que inicialmente enumeró 6 rasgos distintivos y después los actualizó en 2011 con dos más.

Este fue un paso crucial para definir las características comunes del cáncer, estos 8 rasgos distintivos. A pesar de las muchas cientos de diferentes mutaciones del cáncer, todos los cánceres comparten estos puntos en común, así que han de ser características fundamentales para su supervivencia, que son seleccionadas de forma natural como se señala en la “Teoría de Darwin de la evolución o por qué el cáncer no es un simple resultado de mutaciones aleatorias“. Entonces, ¿Qué tienen en común todos los cánceres?

Primero, sabemos que las células cancerosas derivan de células normales. El cáncer de mama procede de tejido mamario normal y retiene algunas características, como los receptores de estrógeno. Las células cancerosas del cáncer de próstata derivan de células normales de próstata y retienen algunas de esas características, como la sensibilidad a ciertas hormonas como la testosterona. Es por eso que se usa la castración (médica o quirúrgica) en el tratamiento del cáncer de próstata y los antiestrógenos como el tamoxifeno son efectivos.

Pero algo ocurre en el transcurso de que esas células originalmente normales se convierten en cancerosas, y todas comparten ciertos rasgos. Además de los 6 rasgos que se encontraron originalmente y los 2 que se añadieron en 2011, también se señaló que los cánceres no son un pegote enorme de un solo tipo de célula, sino que los cánceres son masas complejas con múltiples tipos distintas de células dentro.

1. Mantenimiento de señalización proliferativa

El primer rasgo, y se puede decir que el más fundamental, es que las células de cáncer continúan replicándose o creciendo en cantidad, a diferencia de las células normales, que no lo hacen. Es decir, tu hígado no continúa creciendo durante toda la vida hasta que el abdomen esté relleno de un glóbulo gigante de hígado. Sino que llega a su tamaño adulto y mantiene ese tamaño, aproximadamente. Las células viejas del hígado mueren y son reemplazadas por células nuevas, pero el tamaño del órgano se mantiene relativamente constante.

Hay genes normales que aumentan el crecimiento (oncogenes, algo así como el pedal acelerador) y genes que reducen el tumor (genes de supresión tumoral, los frenos). En una situación normal se mantiene un estado estable, y cuando se desregula, puede producirse un crecimiento excesivo (sería como pisar el acelerador a fondo, o quitar el pie del freno). Se han descubierto muchas mutaciones genéticas de este tipo, pero la pregunta fundamental se mantiene: ¿por qué han mutado? ¿Fue solo un accidente aleatorio? Eso es lo que solíamos pensar, que todo era simplemente un accidente. Sin embargo, hay una notable similitud entre todos los cánceres que parece indicar que esto no es un hecho aleatorio. ¿Por qué de repente todas las células deciden en un momento dado continuar creciendo? Es difícil creer que todo esto sea una coincidencia.

Además de los factores genéticos, las señales de las células colindantes también juegan un papel en determinar el crecimiento de las células (teoría de la organización de tejidos). Es decir, una célula madre ubicada cerca de otras células hepáticas puede convertirse en una célula hepática. Pero esa señalización de célula a célula es difícil de medir de forma experimental y por eso no se comprende bien. Por sí sola, la célula puede defenderse de este crecimiento excesivo activando la senescencia o apoptosis. Es decir, las células no son inmortales, solo duran un cierto tiempo. Al igual que un motor que se revoluciona demasiado, se rompe. Las células se dividen constantemente y finalmente envejecen y mueren.

2. Elusión de los supresores de crecimiento

Los genes supresores tumorales actúan como frenos para detener el crecimiento de células normales, así como de tumores. Para seguir creciendo, el cáncer debe burlar a estos genes o acabar con ellos. Además, cuando se hacen crecer células en cultivo, estas no crecen continuamente. Esto se conoce como inhibición por contacto. Cuando una población de células se vuelve grande, actúa para inhibir cualquier mayor crecimiento.

3. Resistencia a la muerte celular

La muerte celular programada también se conoce como el fenómeno de apoptosis. En ciertas condiciones, las células reciben una señal de que cierta célula debería morir. El más estudiado es el sensor de daño en el ADN, que funciona por medio del supresor tumoral TP53, que entonces induce la apoptosis. Las células con ADN dañado mueren y se recuperan las partes celulares. Los tumores encuentran formas de evitar la apoptosis, de forma más común con la evolución de mutaciones de la vía TP53, que la desactiva.

Hay muchas semejanzas entre las vías de la apoptosis y la autofagia, el proceso de reciclado celular de partes subcelulares y orgánulos. Y lo que es importante, la autofagia tiene efectos buenos y malos. Aunque la autofagia puede potencialmente retrasar la aparición del cáncer; una vez establecido, puede mejorar la sobrevivencia del cáncer poniéndolo en un estado latente.

4. Activación de replicación inmortal

Las células cancerosas son inmortales. Las células normales solo pueden replicarse un cierto número de veces antes de morir. Si el cáncer no fuera inmortal, no sería un gran problema, solo tendríamos que esperar a que se murieran. Pero no lo hacen. Los telómeros que protegen los extremos de los cromosomas son crucialmente importantes para desarrollar la inmortalidad. Las células normales tienen telómeros que progresivamente se acortan cuantas más veces se dividan. Así que con el tiempo, a medida que los telómeros se acortan, las células envejecen. La telomerasa es una enzima que añade más telómeros a los cromosomas. Las células normales no la tienen, y las células inmortales, incluyendo las células cancerosas, sí. Eso bloquea el envejecimiento (senescencia) y la apoptosis.

5. Inducción de angiogénesis

A medida que el cáncer crece, necesita vasos sanguíneos para llevar nutrientes al centro del tumor y eliminar los desechos. Sin obtener esta capacidad de crear nuevos vasos sanguíneos, los tumores morirían. Esto llevó al desarrollo de varios medicamentos que se dirigían y bloqueaban receptores específicos en esta vía. Había mucho optimismo de que estos medicamentos pudieran detener múltiples cánceres. Desafortunadamente, estos medicamentos eran en el mejor de los casos mínimamente efectivos. El cáncer con el tiempo encontraba una forma de evitar la vía particular que estaba bloqueada.

6. Activación de invasión y metástasis

El cáncer metastatiza. Esto significa que se mueve de su lugar original a lugares lejanos. Por ejemplo, si el cáncer de mama se quedara en la mama, sería increíblemente fácil de tratar. Simplemente extirpas la mama y ya está. Esto no siempre funciona, porque muy a menudo, en un estado avanzado de la enfermedad, el cáncer de mama se ha desplazado de la mama original al hígado, los huesos y el cerebro. Estas metástasis son responsables de prácticamente todas las muertes asociadas con el cáncer. Los cánceres que no se mueven son llamados benignos porque son muy fáciles de tratar. Los lipomas, por ejemplo, un crecimiento excesivo de tejido adiposo, son más una molestia que una enfermedad real, porque no metastatizan.

De todo lo que los cánceres hacen, la capacidad de metastatizar es quizá la más compleja. Conlleva múltiples pasos. Las células cancerosas deben escaparse de su estructura circundante. Las células mamarias, por ejemplo, se mantienen juntas adhiriendo moléculas, es por eso que no encuentras células mamarias normales en los pulmones. Entonces, estas células mamarias deben constituirse en un entorno totalmente extraño. El cáncer de mama, por ejemplo, a menudo metatastiza en los huesos. Pero el entorno del hueso es totalmente diferente del de la mama. Es como si los humanos salieran a la superficie de Marte y esperaran prosperar.

Por lo que estas células metastáticas deben romper su tejido original, evitar de algún modo todas las células que intentan matarlas, establecer una nueva colonia en un entorno totalmente extraño y prosperar. Esto significa que las células ahora deben desarrollar una serie totalmente nueva de mutaciones para sobrevivir.

Típicamente, la metástasis es algo que ocurre en un momento avanzado del transcurso del cáncer, así que se daba por supuesto que el cáncer permanecía intacto hasta que llevaba ya un tiempo. Sin embargo, hay nuevas evidencias que parecen indicar que pueden liberarse micrometástasis del cáncer original al principio, pero estas células que se han desprendido, simplemente no sobreviven. También es posible que estas micrometástasis sobrevivan en un estado latente. Esto puede hacer que sean relativamente inmunes a la quimioterapia estándar, que mata las células que se dividen de forma activa.

Estos son los 6 rasgos principales del cáncer. Al desglosarlos, se reduce a estos puntos principales sobre el cáncer, que proceden todos de una célula originalmente normal.

Crecen.
Son inmortales.
Se desplazan.

Esta era la situación en 2001, y era un genial comienzo, pero no nos contaba todo acerca de por qué se escogieron estas características. Desafortunadamente, los investigadores, en vez de mirar tanto a la “semilla como a la tierra“, decidieron que fue azar que todos los cánceres de mama en el mundo se parecieran, aunque genéticamente fueran diferentes. Es decir, todas las mejores mentes que estudian el cáncer en el mundo pensaron que todo sobre el cáncer podría explicarse con “varios cientos de mutaciones en la expresión génica que se ven y actúan exactamente igual”. Poco impresionante. Eso quizá explique por qué ha habido tan poco progreso en la biología del cáncer.

Sin embargo, sentó las bases para que otras personas se preguntasen por qué todos los cánceres se parecían. Crecen. Son inmortales. Se desplazan. Me recuerda a algo. Hay otras células que son exactamente así. Pero ¿qué son esas células? Remontándonos a tiempos inmemoriales, se ven casi igual que organismos unicelulares primigenios. ¿Quéeee? Esta historia del cáncer se vuelva más extraña por momentos. Permanece atento.

—
Dr. Jason Fung

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