Insulin och fettlever

27 maj 2017 av i Insulin, Leversjukdom

Här följer ett översatt gästinlägg av dr Jason Fung, kanadensisk njurspecialist och världsledande expert på periodisk fasta och LCHF:

År 1890 började Dr Alfred Frohlich från universitet i Wien att utreda den hormonella orsaken till fetma. Han beskrev en ung pojke som blivit fet mycket snabbt, och som till slut diagnosticerades med en skada i hypotalamusregionen av hjärnan. Det skulle senare bekräftas att skador på hypotalamus resulterar i obönhörlig viktuppgång.

På råttor och andra djur kan skador på hypotalamus i experiment ge omättlig aptit och fetma. Men forskare noterade snabbt något annat också. Alla dessa djur med fetma hade en karakteristisk leverskada, som ibland ledde till en totalförstörd lever. Genom att titta på möss med anlag för fetma upptäcktes samma leverförändringar. Konstigt, tänkte de. Vad har levern med fetma att göra?

Dr Samuel Zelman gjorde den första kopplingen mellan leversjukdom och fetma år 1952. Han observerade fettlever hos ett vårdbiträde som drack mer än tjugo flaskor Coca-Cola per dag. Detta var redan en välkänd komplikation vid alkoholism, men denna patient drack inte alkohol. Att fetma kunde orsaka liknande leverskador i sig visste man inte på den tiden. Medveten om data från djurstudierna, spenderade Zelman följande år med att leta reda på tjugo andra feta patienter som led av fettlever utan att vara alkoholiserade. En ovanlighet han noterade var att samtliga föredrog kolhydratrik kost.

Fettlever bland patienter som inte är alkoholister

Det var nästan 30 år senare, år 1980, som dr Ludwig och kollegor på Mayo-kliniken beskrev sina egna erfarenheter. Tjugo patienter hade utvecklat fettlever, liknande det man kan finna bland alkoholister, men de drack inte alkohol. Denna hittills namnlösa sjukdom fick det engelska namnet Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH), vilket den går under även idag. Återigen kopplades samtliga patienter kliniskt till förekomsten av fetma och fetmarelaterade sjukdomar som diabetes. Förutom förstorade levrar, fanns det även olika bevis på leverskador. När fettinfiltrationen är uppenbar, men det inte finns bevis för leverskada, används termen Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD).

Denna upptäckt räddade patienter från läkarnas upprepade anklagelser om att de skulle ljuga om sina alkoholintag. Dr Ludwig skrev att det skonade läkare från ”pinsamheten (eller värre) som kunde komma från dessa diskussioner.” Vissa saker i livet förändras aldrig. Idag, när patienter har svårt för att gå ner i vikt på ”ät mindre, spring mer”-bantning, anklagar läkare patienter för att fuska, snarare än att acceptera det bittra faktum att denna kost helt enkelt inte fungerar. Detta uråldriga spel kallas ”skyll på offret”.

Med det nya erkännandet av NAFLD bekräftade forskning den mycket nära kopplingen mellan fetma, insulinresistens och fettlever. Bland individer med fetma var det fem till femton gånger vanligare med fettlever. Upp emot 85% av typ 2-diabetiker har fettlever. Även utan diabetes har personer med insulinresistens högre nivåer av leverfett. Dessa tre sjukdomar har ett tydligt samband. Där du finner en, finner du nästan i samtliga fall de andra.

Hepatisk steatos – deposition av fett i levern där det inte ska vara, är konsekvent en av de viktigaste markörerna för insulinresistens. Graden av insulinresistens är direkt kopplat till mängden fett i levern. Ökade nivåer av alanin-transminas, en markör för leverskador, bland feta barn är direkt kopplat till insulinresistens och utvecklingen av typ 2-diabetes. Även oberoende av fetma korrelerar graden av fettlever med prediabetes, insulinresistens och nedsättning av betacellernas funktion.

Förekomsten av NAFLD hos både barn och vuxna har ökat i en alarmerande takt. Det är den vanligaste orsaken till onormala leverenzymer och kronisk leversjukdom i västvärlden. NAFLD uppskattas påverka åtminstone ⅔ av personer med fetma. Nyheterna är till och med värre för NASH. Det är uppskattat att NASH kommer bli den ledande orsaken till cirros i västvärlden. Det har redan blivit ett ledande tecken på ett behov att levertransplantation och kommer troligen att bli den obestridda ledaren inom ett decennium. I Nordamerika uppskattas utbredningen av NASH ligga på 23%.

Detta är en riktigt skrämmande epidemi. På bara en generation har denna sjukdom gått från att vara helt okänd, utan att ens ha ett namn, till att bli den vanligaste orsaken till leversjukdom i Nordamerika. Från att ha varit helt okänd har det blivit den tyngre klassens världsrekordhållare, detta är leversjukdomarnas Rocky Balbao.

Fettlever – det grundläggande problemet

Levern är central för lagring och produktion av energi från mat. Efter upptag genom tarmarna levereras näringsämnena direkt genom portakretsloppet till levern. Eftersom kroppsfett i grund och botten är en metod för lagring av matenergi, är det inte konstigt att fettlagringssjukdomar involverar levern.

Insulin trycker in glukos i levercellen, och fyller gradvis ut den. Levern sätter på lipogenesen för att omvandla detta överflödiga glukos till fett, lagringsformen av matenergi. För mycket glukos, och för mycket insulin, under för långa tidsperioder leder slutligen till fettlever.

Insulinresistens är ett översvämningsproblem, där glukos inte kan komma in i den redan överfyllda cellen. Fettlever, en manifestation av dessa överfyllda celler, skapar insulinresistens. Cykeln fortgår:

Hyperinsulinism orsakar fettlever
Fettlever orsakar insulinresistens
Insulinresistens leder till kompenserande hyperinsulinism

Hyperinsulinism orsakar insulinresistens, och är den inledande triggern för denna onda cykel.

Fettlever leder till typ 2-diabetes

Fettlever har ett tydligt samband under alla stadier från insulinresistens till pre-diabetes till fullständig diabetes, även oberoende av fetma. Denna koppling stämmer bland alla folkslag, oavsett om de är asiater, vita eller afroamerikaner.

Den avgörande faktorn som är nödvändig för uppkomst av insulinresistens är inte fetma, utan leverfett, där det inte borde vara något. Detta är anledningen till att det finns underviktiga patienter, enligt BMI, som ändå lider av typ 2-diabetes. Dessa patienter kallas ofta ”smala diabetiker” eller TOFI (thin on the outside, fat on the inside). Vikten spelar mindre roll än fett runt magen och levern. Denna bukfetma, snarare än generell fetma, karaktäriserar metabolt syndrom och typ 2-diabetes.

Fett under huden, så kallat subkutant fett, bidrar till total vikt och BMI, men verkar ha minimala hälsokonsekvenser. Det är oönskat rent kosmetiskt sett, men verkar annars vara metabolt ofarligt. Detta är lätt att se i metabola studier på fettsugning, den vanligaste kirurgiska proceduren utförd under narkos i USA. Över 400 000 ingrepp genomförs varje år.

Det kirurgiska avlägsnandet av stora mängder subkutant fett minskar kroppsvikt, BMI, midjemått och hormonet leptin. Dock förbättras metabola parametrar inte även med avlägsnandet av 10 kg subkutant fett. Det finns inga mätbara fördelar i blodsocker, insulinresistens, inflammationsmarkörer eller kolesterolprofil. Denna brist på fördelar sker trots liknande nivåer av fettminskning jämfört med de flesta viktminskningsprogram med kost.

Däremot resulterar viktminskning genom kostintervention ofta i betydande förbättringar av samtliga metabola parametrar. Konventionella viktminskningsmetoder minskar subkutant fett, visceralt fett och fett inne i levern medan fettsugning bara avlägsnar subkutant fett.

Visceralt fett är en mycket bättre prediktor för diabetes, dyslipidemi och hjärtsjukdom jämfört med total fetma. Men en skillnad existerar fortfarande mellan fett inne i organen och fett kring organen. Direkt kirurgiskt avlägsnande av fett kring organ ger inte heller några metabola fördelar.

Fettlever och insulinresistens

Utvecklande av fettlever är en avgörande språngbräda till förhöjd insulinresistens, det som i grund och botten är problemet vid typ 2-diabetes. Med tillräckligt glukos tillgängligt som substrat driver insulin ny fettproduktion och slutligen fettlever. Insulin försöker förgäves flytta mer glukos till den översvämmade levercellen utan framgång, precis som den översvämmade tunnelbanevagnen. Detta är insulinresistens i levern.

Fett inne i andra organ än levern spelar också en avgörande roll vid sjukdom. Det finns normalt inte mycket fett i organen, men det fettet leder till de flesta komplikationerna av fetma (18). Detta inkluderar det fett som finns i levern, men också det fett som finns i skelettmusklerna och bukspottkörteln.

Fettlever föregår ofta diabetesdiagnosen med tio år eller mer. Uppkomsten av metabolt syndrom följer en konsekvent väg. Viktuppgång, även på så lite som 2 kg, är den första detekterbara abnormiteten, följt av låga nivåer HDL-kolesterol. Högt blodtryck, fettlever, och höga triglycerider uppkommer därefter, vid ungefär samma tid. Det allra sista symtom som upptäcks är de höga blodsockernivåerna. Detta upptäcks sent i det metabola syndromet.

West of Scotland-studien bekräftade att fettlever och förhöjda nivåer av triglycerider föregår diagnosen av typ 2-diabetes med åtminstone 18 månader. Nivån av triglycerider ökade mer än ett halvår innan diagnos. Detta är starkt bevis för att ackumuleringen av leverfett är avgörande för uppkomst av insulinresistens, men kan också agera trigger för typ 2-diabetes.

Samtidigt som i princip alla patienter med insulinresistens har fettlever, är det motsatta inte sant. Bara en minoritet av patienter med fettlever har metabolt syndrom. Detta tyder på att fettlever föregår insulinresistens, vilket stämmer med översvämningsparadigmet. Under decennier leder ett kroniskt överflöd av insulin till ackumulering av mer och mer leverfett, som nu hindrar ytterligare inflöde av glukos. Den överfyllda fettlevern skapar insulinresistens.

Hos patienter med typ 2-diabetes finns en stark koppling mellan mängden leverfett och insulindosen som krävs och reflekterar en ännu större insulinresistens. Kort sagt, ju fetare levern är, desto mer insulinresistens.

Dessvärre är insulinnivåerna vid typ 1-diabetes extremt låga, och nivåer av leverfett är lägre än normalt. Detta är starkt bevis för att insulinnivåer är en nyckelfaktor som orsakar fettlever. Insulin driver fettproduktion i levern och låga nivåer av insulin leder till mindre fett i levern.

—
Jason Fung