Kronisk smärta är konsekvensen av en kompromiss – del 2

Här följer ett gästinlägg av Kostdoktorns gästskribent Per Bylund, leg kiropraktor. Till vardags driver Per en mottagning i Hudiksvall.

Inflammation är ett begrepp som nästan alla känner till, men väldigt få förstår. Kanske är det en av kroppens mest missförstådda mekanismer idag. Varför sätter kroppen igång inflammatoriska processer, om det nu är kopplat till skador, sjukdomar, smärta och lidande?

Denna artikel utgör den andra halvan, och huvuddelen av min kärnhypotes, där vi kommer att diskutera ursprunget till inflammation ur perspektivet att det sker som en del i vad som i litteraturen kallas för “stress-response”, och utforska vilka konsekvenser detta har för muskler och leder, utöver vad som togs upp i mitt förra inlägg. Det är många som vill komma till rätta med inflammationsrelaterade problem, men för att få ett säkert svar på “hur?”, måste vi först besvara frågan “varför?”. Inlägget är skrivet särskilt för de som är intresserade av de djupare orsaksmekanismerna bakom inflammation, och vill öka sin förståelse om kroppens agerande, som ibland kan tyckas kontraproduktivt. I nästa inlägg börjar jag gå in på vad detta innebär för specifika skador och smärtproblem.

Min poäng kortfattat. TLDR (Too Long, Didn’t Read):
Inflammation orsakar problem över tid via den kompromiss som uppstår när kroppen tvingas hantera ett icke-retirerande hot, och samtidigt upprätthålla normal funktion i sina olika vävnader. Lösningen är dock inte att stänga av inflammation, utan vi måste se till den bakomliggande orsaken, vilket tros vara en störning av ekosystemet av mikroorganismer i vårt tarmsystem via vår västerländska livsstil.

Förenklat: Tänk dig en sköldpadda som retirerar in i sitt skal vid förnimmelse av fara. Ökad “skal-tid” innebär minskad tid för födosök, och sköldpaddan kommer med tiden att drabbas av svält. Tvingar vi ut sköldpaddan ur skalet trots att hotet består, blir den troligen uppäten innan den hinner fylla magen med mat. Lösningen är att lära sköldpaddan att samexistera med sin, ibland hotfulla omgivning, vilket den redan kan…

Stress-response (SR) är en funktion som sätter både celler och organismer i försvarsläge där de förbereder sig för att hantera ett större hot som upptäckts via blodbanan. Detta hot kan se ut på flera olika sätt, och vi har för detta ändamål specialiserade receptorer, s.kl. “mönsteravläsare” eller Pattern-Recognizing Receptors (PRRs) som cellerna bildar och placerar utanpå cellskalen där de sedan sitter för att fånga upp små molekylära tecken på vad som händer eller är påväg att hända i kroppen.

PRRs aktiveras då de binder till olika signalsubstanser, eller ligander, och dessa kan grovt delas in i två huvudgrupper utefter vad de signalerar om för hot. De kallas för Pathogen associated molecular patterns (PAMPs) och Danger associated molecular patterns (DAMPs), och som det låter på namnen signalerar PAMPs om hot i form av invaderande mikroorganismer, och DAMPs ger varning om mer sterila hot som kommer inifrån, så som exempelvis vid cell- och vävnadsskador. Den gemensamma nämnaren är att både mikrobiella och sterila hot kräver specifik aktivering av immunsystemet för försvar mot infektion och/eller för nedbrytning och återvinning av biomolekyler. SR formas reciprokt utefter vilket ligand som bundit till motsvarande receptor vilket gör att funktionen anpassas specifikt utefter vad kroppen behöver hantera för typ av hot. Det är dock inget “allt eller inget-fenomen”, utan SR är mer eller mindre alltid aktivt i olika områden i kroppen, och graden av aktivering formas med hjälp av PRRs utefter vår ständigt förändrande livssituation. Ett väldigt finurligt system, som haft över 600 miljoner år på sig till att formas utefter diverse olika hot som vi utsatts för under evolutionen.

SR kan också aktiveras av flera mekanismer än vad jag nämnt ovan, det innebär att vi inte kommer finna en singulär orsak till systemisk inflammation, men vi kan däremot försöka ta reda på vad den huvudsakliga anledningen är. Den forskning som finns på området tyder på att den huvudsakliga liganden som binder till PRRs och ger den typ av inflammation som idag kopplas till olika sjukdomar är ett ämne som kallas för Lipopolysaccharid (LPS) vilket är en del av cellväggen hos gram-negativa bakterier som lever i vår tarm. Denna molekyl är ligand för Toll-like Receptor 4 (TLR4), en receptor i PRR-familjen.

Aktivering av TLR4 via LPS hos celler som inte aktivt deltar i immunreaktioner, så som muskel- och benceller, gör att dessa celler hamnar i försvarsläge mot en potentiell blodburen infektion. Detta sker genom en serie följdreaktioner efter aktivering av TLR4 som försätter cellerna i SR och rekryterar immunceller till området.

På cellnivå karakteriseras SR av följande hos icke-immunologiska celler:
–Uppreglering av syntes av Ceramider, som orsakar insulinresistens.
–Nedreglering av oxidativ metabolism.
–Ökad bildning av syre-radikaler från mitokondrierna.

Detta kan tyckas vara uppenbart negativa konsekvenser, tills vi ser varför. Nedreglering av oxidativ metabolism (t.ex. minskad förbränning av fett) är en mekanism för energikonservering och ger en omriktning mot syntes av antiseptiska lipider, så kallade Ceramider (T.ex. C16:0 Ceramid i bilden ovan), vilket ökar cellens motståndskraft mot t.ex. infektion av mikroorganismer. Syntes av ceramider samt nedreglering av fett-oxidering är troligen vad som ger den ökade halten av det vi kallade “intracellulärt ektopiskt fett” i mitt föregående inlägg, och är något som kroppen gör frivilligt för att skydda sig mot skada samt spara energi. Att fett ansamlas innanför cellerna behöver alltså i detta fall inte ha någonting att göra med för stort intag via kosten då cellerna verkar syntetisera dessa lipider de-novo. Bildning av syreradikaler (ROS i bilden ovan) i mitokondrierna har också länge setts som något enbart negativt, en konsekvens av ett imperfekt system för oxidativ förbränning som orsakar skador på våra celler, men nyare forskning har visat på att även detta är en del i cellens försvarsfunktion.

Till och med insulinresistens har här en funktion då det ger en omriktning av energi till immunförsvaret och bort från till exempel rörelseapparatens vävnader, så som våra skelettmuskler. Insulinresistens gör det möjligt för kroppen att via de-novo glukoneogenes i levern öka blodsocker-koncentrationen. Detta gör den för att våra immunceller (som via celldelning måste öka i antal vid inflammation) saknar insulinkopplade receptorer, GLUT-4 och är beroende av diffusion via GLUT-1 receptorer för upptag av glukos, vilket kräver att koncentrationen av glukos ökar i blodet relativt till innanför cellskalen hos immuncellerna. Att förhöjt faste-blodsocker är en funktion kopplad till uppreglering av immunförsvaret stöds också av observationen att antiinflammatoriska läkemedel verkar sänka både blodsockernivån och koncentrationen av immunceller hos diabetiker, och att insulin verkar ha en antiinflammatorisk effekt genom sänkning av blodsockret. Detta är troligen också förklaringen till varför blodsockersänkande läkemedelsbehandling inte visats ha någon effekt mot exempelvis typ 2-diabetes, och istället verkar öka risken för komplikationer samt anledningen till varför bruk av antiinflammatoriska läkemedel verkar var kopplat till ökad risk för komplikationer vid inflammationsrelaterade åkommor. Förklaringen är troligen att när vi angriper inflammation ger vi oss på en del av de mekanismer kroppen använder för att försöka lösa problemet, och inte problemet i sig.

Inflammation verkar dock vara direkt kopplat till de symtom vi ser vid olika sjukdomar och skador, och för att förstå hur kommer vi behöva förstå oss på ett begrepp som kallas för homeorhes, vilket inom biologi beskriver hur organismer anpassar sig till förändrade situationer, kontrasterat mot homeostas, eller balans, där vi söker oss mot ett konstant jämviktsläge som inte förändras. I kroppen samsas alla våra celler om samma förråd av energi-substrat (så som fettsyror och glukos), det gäller även för olika funktioner i samma cell, och då flera mekanismer samtidigt kräver energi, och olika mycket beroende på omgivningens konstant förändrande krav, har vi system för att slussa energi dit den behövs som mest. En kompromiss uppstår således där vissa funktioner drabbas av relativ energibrist eller svält till förmån för att andra ska fungera optimalt utefter vilka krav som ställs.

Efter intag av en större måltid slussas exempelvis energi till matspjälkningssystemet, precis som den vid infektion eller fysisk ansträngning går till immunsystemet respektive rörelseorganen. Detta är den fysiologiska anledningen till varför vi kan känna oss trötta, och ogärna snörar på oss löparskorna efter att vi ätit en större måltid, samt förklaringen till varför vi har lättare att bli sjuka under perioder av hög fysisk ansträngning.

För enkelhetens skull kan vi kalla detta för energidelningsprincipen, och evolutionärt sett är det en mekanism för energisparande genom att energi dirigeras till olika funktioner utefter behov, istället för att de allihop konstant körs på högvarv.

En gemensam nämnare i grunden för i princip alla sjukdomar är funktionsnedsättning. Kroppens olika vävnader blir sämre på att utföra sin huvuduppgift (vilket vi också såg i mitt förra inlägg). Nedan kommer vi att se hur icke-immunologiska celler som via TLR4-aktivering hamnar i SR, gör det på bekostnad av att de inte blir lika duktiga på att utföra sina övriga funktioner, vilket troligen delvis sker som en konsekvens av energidelnings-principen.

Tittar vi på muskelceller som exponeras för LPS ser vi exempelvis att de blir sämre på att producera energi för muskelarbete, vilket speglas i ökade halter av mjölksyra, laktat i musklerna vilket är kopplat till smärta. De svullnar också, vilket är anledningen till varför många upplever att det känns som att musklerna är “spänd”, vilket vi kommer prata mer om i mitt nästa inlägg. Musklerna blir också sämre på att bilda nytt muskelprotein, och protein kan även komma att användas som energisubstrat då cellerna hamnar i ett tillstånd av svält vid SR. Detta är troligen anledningen till varför studier visat på att en inflammations-drivande kost direkt kan leda till förlust av muskelmassa, vilket är en effekt vi kan se redan efter tre dagar med skräpmat. Det kan också vara förklaringen bakom det som i litteraturen kallas “anabol resistens”, en nedsatt förmåga till ökning av muskelmassa efter träning. Överlag finns det en stark korrelation mellan sämre muskelfunktion och högre grad av inflammation, vilket visats vara kopplat till kostsammansättning.

Samma sak ses när vi tittar på ben och brosk, vilket är huvudsubstanserna i våra leder. Vi ser där hur en pro-inflammatorisk kost kan orsaka artros, vilket verkar ske oberoende av belastning. Detta är intressant då artros ofta benämns som en sjukdom som kommer av för mycket slitage, trots att forskning visar på att kopplingen som finns mellan exempelvis övervikt och artros, verkar gälla både viktbärande och icke-viktbärande leder, så som axel- och fingerleder. Ökad nivå av LPS i cirkulationen är troligen den gemensamma nämnaren. Det börjar också komma en hel del data som visar på minskad risk för artros hos dem som äter hälsosammare mat, och som ovanstående studier ger antydan till så handlar det inte om att viktnedgång leder till minskad belastning på lederna, utan om effekten på inflammation. Det är detta som gör sammansättningen av kosten betydligt viktigare än mängden kalorier och det finns studier som tyder på att exempelvis lågkolhydratkost ger större sänkning av inflammation jämfört med lågfettkost oberoende av viktnedgång.

Vad som ger kopplingen mellan kost och inflammation tros huvudsakligen vara våra tarmbakterier, och vad som gör en kost pro- respektive antiinflammatorisk har att göra med hur den påverkar sammansättningen och aktiviteten av dessa mikroorganismer. Anledningen till att de finns i vår tarm är för att vi sedan de allra första eukaryota cellernas uppkomst har stått i ett symbiotiskt förhållande till bakterier. Våra cellers mitokondrier urspringer exempelvis från a-proteobakterier som fann ett sätt att samexistera med våra ursprungliga celler i symbios. Detta gav oss exempelvis möjligheten till oxidativ metabolism (bildning av energi med hjälp av syre), vilket troligen är vad som gjorde det möjligt för oss att utvecklas mot komplexa flercelliga organismer då de mångdubblade mängden energi vi kunde utvinna av glukos samt gav oss möjligheten att också använda fett till att tillverka energi.

Vikten av detta urgamla symbiotiska förhållande, och dess koppling till sjukdom via tarmfloran syns tydligt när vi studerar möss som blivit experimentellt modifierade för att sakna tarmbakterier. Vi ser där hur deras tarmceller successivt dör ut över tid, vilket är då dessa celler får ca 70% av sin energi från en bakteriemetabolit som kallas smörsyra (butyrate). Dessa möss är också samtidigt resistent mot metabola sjukdomar då de inte har någon källa till bakteriell LPS i tarmen, vilket gör att förändringar i deras kost inte har samma potential till att orsaka inflammation. Men då deras tarmceller inte klarar sig över tid p.g.a. energibrist är det således inte hållbart att exempelvis via antibiotika radera ut tarmbakterierna av hälsoskäl. Vi behöver dem, och de behöver oss.

Cellerna i vår tarm har i princip två funktioner. Den första är att absorbera näring ur maten vi äter, den andra är att upprätthålla en skyddande barriär mot mikroorganismer i tarmen, huvudsakligen via bildning av slem men också via syntes av det som kallas cellkopplingar, eller “tight junctions”, som håller ihop celler med varandra. Detta gör att vi kan ha ett utbyte med exempelvis bakterier i tarmen, utan att de tillåts angripa våra egna celler eller ta sig mellan tarmcellerna och vidare in i blodbanan (se bild ovan). Om tarmbakterierna kommer i direktkontakt med våra tarmceller får vi inflammation (via aktivering av TLR4), vilket leder till svullnad av tarmepitelet (ökad vätskeinfiltration) och minskad syntes av tight junctions. Detta är en försvarsmekanism för att möjliggöra migrering av immunceller till området, men det blir då också enklare för LPS att ta sig in i blodbanan, vilket kan vara en signalfunktion för att ställa kroppen i beredskap. Detta är anledningen till vad som i folkmun kallas för “leaky gut” eller läckande tarm, vilket troligen är en funktion snarare än ett fel. Problemet är istället bristen på skyddande tarmslem.

Graden av slemproduktion i tarmen står i direkt relation till tillgången olika kort-kedjade fettsyror, så som smörsyra, vilket huvudsakligen bildas via bakteriell fermentering av växtfibrer (men det finns också i mjölkfett, t.ex. smör!) och är den primära näringskällan för våra slemproducerande tarmceller. Vissa bakterier kan dock även bryta ner ämnen i tarmslem för energi. Så barriärfunktionen i tarmen är till stor del beroende på hur väl vi kan upprätthålla en balans mellan bakterier som äter, respektive hjälper till, vid produktionen av slem.

Här kommer vi också till kärnan av det som tros ligga bakom kopplingen mellan kost och systemisk inflammation, nämligen att vi via ett förtunnat slemlager får nedsatt barriärfunktion i tarmen. Detta i kombination med en förändrad sammansättning av bakterier leder till inflammation i tarmen och att vi får in en fientlig form av LPS i blodbanan, som i sin tur sätter våra celler i försvarsläge mot en potentiell blodburen infektion, sepsis. Då sepsis är bland det största systemiska hot vi kan utsätta kroppen för, och är förenligt med livsfara verkar den kompromiss som SR-aktivering innebär för exempelvis muskler och leder plötsligt vara rätt rimlig (kanske även vid autoimmuna tillstånd) om det innebär att vi undgår detta svåra tillstånd. De funktionsnedsättningar och cellskador som exempelvis uppstår vid cellsvält samt vid stor exponering för syreradikaler och höga glukoskoncentrationer måste sättas i relation till konsekvensen av att bakterier annars kan komma att få fäste i vävnaderna.

Inflammation och dess följdeffekter på kroppens olika vävnader, så som smärta och funktionsnedsättning är således kanske konsekvensen av en kompromiss som blir nödvändig för att hålla nere ett potent hot, så som systemisk infektion av mikroorganismer. För att lösa problem kopplade till inflammation behöver vi alltså se till orsaken till det som i litteraturen kallas för “dysbios”, den störning som uppstår i sammansättning och funktion utav våra tarmbakterier kopplat till vår västerländska livsstil, vilket gör att våra biologiska samarbetspartners istället blir våra fiender.

Kanske är det just vårt förhållningssätt till mikroorganismer som är den övergripande grundorsaken till sjukdom, perspektivet “vi mot dem”. Vi ser ofta inte att vi står i ett ömsesidigt beroendeförhållande till andra livsformer, och att störning av detta förhållande missgynnar samtliga parter (vilket kan ha betydligt större konsekvenser för oss än endast sjukdom). Rådande näringsrekommendationer är exempelvis också endast utformade efter vad “vi” behöver, och kanske är det därför de misslyckas så kapitalt i att hjälpa oss reducera förekomsten av metabola sjukdomar. De tar inte hänsyn till att vi äter för två, och medan den ena av oss blir tjock så svälter den andra.

När det gäller kost mår både vi och våra mikroorganismer troligtvis bäst när vi äter en kost vi är anpassade till ur ett evolutionsbiologiskt perspektiv. Vad detta innebär konkret för hur vi bör äta har visats vara förvånansvärt svårt att ta reda på inom forskningen, men till stor del handlar det om att äta “riktig mat”, så som den sett ut under den största delen av vår evolutionära historia som allätare, alltså olika kombinationer av kött, fisk, ägg, frukt, nötter och grönsaker m.m. i relativt oprocessad/icke-industrialiserad form. Men exakt vad man ska äta för att rehabilitera sig från olika typer av smärttillstånd i kroppen är dock ett helt eget kapitel, och är något jag kommer skriva om längre fram.

Välkomna att ställa frågor, ge kritik och diskutera i kommentarsfältet.